Melanoma tedavisini iyileştirmek için araştırmacılar, 'kendine reaktif' bağışıklık hücrelerinin silinmesini engellemek için çalışıyorlar

Kuzey Carolina Üniversitesi Lineberger Kapsamlı Kanser Merkezi'ndeki araştırmacılar, melanoma karşı vücudun savunmalarını değiştirmek için nadir, kalıtsal bir otoimmün hastalık hakkında bildiklerini kullanıyor.

In JCI Insight , araştırmacılar mücadele için potansiyel yeni yolda rapor melanom bağışıklık sisteminin denetim ve denge birini bloke ederek. Stratejilerini bağışıklık hücrelerindeki "frenleri" bırakan mevcut bir immünoterapi tedavisi ile birleştirdikleri zaman, melanoma için klinik öncesi modellerde melanoma tümörlerini küçültebildiklerini ve yaşam sürelerini uzatacaklarını gördüler.

Çalışmanın kıdemli yazarı Maureen Su, MD, UNC Lineberger üyesi ve yardımcı doçent olan "T hücrelerini kanser hücrelerini öldürmede gerçekten iyi olan bağışık hücrelerimiz var, ancak otoimmünitenin önlenmesi için bir engelleme sistemi var" dedi. UNC Tıp Fakültesi, Çocuk Endokrinolojisi Anabilim Dalı. Engellerden kurtulmanın bir yolunu bulduk, böylece kanser hücreleriyle mücadele edebilecekler. "

Amerikan Kanser Derneği, bu yıl Birleşik Devletlerde 87.000'den fazla melanom vakası teşhis edileceğini tahmin ediyor. Melanom cilt kanserlerinin yaklaşık yüzde birini oluşturur ancak cilt kanseri ölümlerinin büyük bir çoğunluğuna neden olur.

Araştırmacılar, T hücrelerinin sağlıklı hücrelere ve dokulara saldırdığı nadir, kalıtsal bir bozukluk olan Otoimmün Poliendokrinopati Tip 1'e ilişkin görüşlerine dayanarak melanom için potansiyel bir yeni immünoterapi stratejisi geliştiriyorlar. Bu durumdaki insanlar vitiligo geliştirebilirler; bu durum, T hücrelerinin melanosit olarak bilinen renk üreten cilt hücrelerine saldırması ve öldürmesi ve ciltte renk kaybı lekelerine neden olması nedeniyle ortaya çıkabilir. Araştırmacılar: Melanom hücreleri melanositlerin torunları olsaydı , melanositlere karşı normal olarak bloke olan bu T hücreleri melanomu öldürmek için biraz aktive edilebilir mi?

Otoimmune Regülatörü veya Aire geninde bir mutasyona sahip olan insanlar, "kendine tepki veren" T hücrelerini yok edemezler. Dolayısıyla, bu "kendi kendine tepki veren" T hücreleri, merkezi bağışıklık organı olan timusa denilen bir organın içindeki yıkımdan sağ kurtulur hangi T hücrelerinin olgunlaştığı ve melanositler de dahil olmak üzere sağlıklı hücrelere ve dokulara saldırı yaptığı bildirildi.

Su, "T hücrelerinin büyük bir kısmı mantar, bakteri ve virüs gibi kötü şeylerle mücadele edecek" dedi. "Ancak, bu T hücrelerinin küçük bir yüzdesi tesadüfen 'ben' olan hücreleri tanıyabilir. Fonksiyonel bir Aire geni eksik olan insanlar, kendiliğinden reaktif T hücrelerini silmek için yeteneğe sahip değildirler. Fakat oto bağışıklık hastalığına yatkınlık halindeyken kanserle mücadelede oldukça iyi oldukları anlaşılmaktadır. ."

Aire'yi engellemek ve bağışıklık sisteminin melanoma tanıyan T hücrelerini öldürmesini önlemek için araştırmacılar farelerde bir anti-RANKL antikoru olan bir bileşiği test ettiler. Bu tedavinin ipilimumab, ABD Gıda ve İlaç İdaresi tarafından onaylanmış bir immünoterapi ile kombinasyonundaki etkilerini inceledi. Ipilimumab, T hücrelerinin frenlerini bırakarak çalışır, böylece tümörlere saldırabilirler. Bununla birlikte, tüm hastalar bu ilaçlara cevap vermez. Araştırmacılar, Aire bloke edici bileşikleriyle birlikte, daha fazla T hücresine hayatta kalmalarına izin verebileceklerine inandıklarından, melanomaya saldırmaya devam edebilecekler.

Kısacası Aire kaybına neden olan bir genetik mutasyona sahip olan farelerde ipilimumab'ın hayatta kalma oranının arttığını tespit ettiler. Buna ek olarak, anti-RANKL antikorunun ipilimumab ile birleştirilmesi sinerjik bir etki yarattı ve hayatta kalmanın uzamasına yardımcı oldu.

Aire'in insanlarda ipilimumab ile sinerjik bir etkiye sahip olup olmadığını araştırmak için, araştırmacılar, Aire genini doğal genetik çeşitliliğe sahip olan ve Aire proteinini dengesiz kılan ve bu nedenle normal hücrelerde kısa ömürlü olduğu bilinen insanlar üzerinde yapılan bir araştırmadan yola çıkarak araştırdılar. Daha önce metastatik melanoma için ipilimumab ile tedavi edilen 79 hastadan bu varyasyona sahip altı kişiyle ilgili bir araştırma, progresyonsuz sağkalım olasılığını artırdı. Bununla birlikte, bu doğal olarak ortaya çıkan polimorfizmlerin insidansı genel olarak yüzde 10'dan az olduğu için araştırmacılar, anti-RANKL antikorunun kullanılmasının, aynı hastalığa aynı etki yaratmalarına izin verebileceğine inanıyorlar.

Klinik kullanımda zaten bir RANKL inhibitörü var, ancak denosumab farklı bir endikasyon için onaylandı - osteoporoz. UNC Lineberger araştırmacıları, kontrolu inhibitör pembrolizumab ile kombinasyon denosumabın ileri melanoma hastalarının tedavisinde tek başına pembrolizumabtan daha etkili olup olmadığını değerlendirmek için araştırmacı tarafından başlatılan klinik deneme yılını başlatmayı planlıyor.

Kaynak:

https://m.medicalxpress.com/news/2017-09-melanoma-treatment-block-deletion-self-reactive.html