Vitiligo ve Çölyak Yeni Tedavi - IL-15 Hedefli Monoklonal Antikor TEV-408

Vitiligo ve Çölyak Hastalığında Yenilikçi Bir İmmünomodülasyon Yaklaşımı

Özet

Vitiligo ve çölyak hastalığı, farklı organ sistemlerini etkileyen ancak ortak otoimmün mekanizmalar üzerinden gelişen kronik hastalıklardır. Son yıllarda interlökin-15 (IL-15) sitokininin bu hastalıkların patogenezinde merkezi bir rol oynadığı gösterilmiştir. TEV-408, IL-15’i nötralize etmeyi amaçlayan deneysel bir insan monoklonal antikorudur ve her iki hastalık için de potansiyel olarak hastalık-modifiye edici bir tedavi yaklaşımı sunmaktadır. Bu makale, TEV-408’in biyolojik mekanizmasını, klinik geliştirme sürecini, mevcut tedavilerden farklarını ve yatırım/pazar potansiyelini bütüncül bir çerçevede ele almaktadır.

Anahtar Kelimeler: TEV-408, interlökin-15, vitiligo, çölyak hastalığı, monoklonal antikor, otoimmünite

---

1. Giriş

Vitiligo ve çölyak hastalığı, bağışıklık sisteminin yanlış hedeflenmiş tepkileri sonucu gelişen otoimmün bozukluklardır. Vitiligo, melanositlerin bağışıklık aracılı yıkımı ile karakterize edilirken; çölyak hastalığı, gluten maruziyetine bağlı olarak ince bağırsak mukozasında gelişen inflamasyon ve villus atrofisi ile tanımlanır. Her iki hastalıkta da güncel tedaviler sınırlıdır ve hastalığın temel patofizyolojisini hedef alan onaylı sistemik biyolojik ajanlar bulunmamaktadır. Bu bağlamda IL-15 yolaklarının hedeflenmesi, otoimmün hastalık tedavisinde yeni bir paradigma olarak öne çıkmaktadır.

---

2. IL-15 ve Otoimmün Patogenez

IL-15, doğal öldürücü (NK) hücreler ve CD8⁺ bellek T hücrelerinin hayatta kalması ve proliferasyonu için kritik bir sitokindir. Otoimmün hastalıklarda IL-15’in aşırı ekspresyonu, patojenik bağışıklık hücrelerinin dokularda kalıcı hale gelmesine neden olmaktadır.

Vitiligoda IL-15, deride yerleşik bellek T hücrelerinin (resident memory T cells) devamlılığını destekleyerek melanositlere yönelik tekrar eden bağışıklık saldırılarını mümkün kılar. Çölyak hastalığında ise IL-15, gluten maruziyeti sonrası intraepitelyal lenfositlerin sitotoksik aktivitesini artırarak bağırsak epitelinde hasara yol açar. Bu ortak mekanizma, IL-15’i her iki hastalık için de cazip bir terapötik hedef haline getirmektedir.

---

3. TEV-408’in Etki Mekanizması

TEV-408, IL-15 sitokinine yüksek afiniteyle bağlanan ve onun biyolojik aktivitesini nötralize eden tam insan monoklonal antikorudur. IL-15 sinyalinin bloke edilmesiyle:

• Vitiligoda melanosit yıkımından sorumlu bellek T hücrelerinin dokuda kalıcılığı azalır,

• Çölyakta glutenle tetiklenen IL-15 aracılı inflamatuvar yanıt baskılanır,

• Bağışıklık sistemi genel olarak baskılanmadan, hedefe özgü bir immünomodülasyon sağlanır.

Hayvan modellerinde IL-15 blokajının vitiligoya bağlı depigmentasyonu tersine çevirebildiği gösterilmiştir. Sağlıklı gönüllülerde yapılan erken faz çalışmalarda ise TEV-408’in IL-15 seviyelerini düşürdüğü ve hedefe özgü biyolojik etki gösterdiği doğrulanmıştır.

---

4. Klinik Gelişim Süreci

TEV-408’in klinik geliştirme süreci çoklu endikasyon yaklaşımıyla ilerlemektedir:

• Faz 1: Sağlıklı gönüllülerde güvenlilik, tolere edilebilirlik ve hedefe bağlanma doğrulanmıştır.

• Vitiligo: Faz 1b aşamasında, hasta grubunda güvenlilik ve biyolojik etki değerlendirmesi sürmektedir.

• Çölyak Hastalığı: Faz 2a aşamasına ulaşılmış olup, gluten maruziyeti sonrası bağırsak hasarının azaltılması temel sonlanım noktasıdır.

ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA), çölyak hastalığındaki karşılanmamış klinik ihtiyaç nedeniyle TEV-408’e Fast Track statüsü tanımıştır. İlk hasta verilerinin 2026 yılında açıklanması beklenmektedir.

---

5. Mevcut Tedavilerden Farkı ve Klinik Avantajları

Vitiligoda mevcut tedaviler (topikal kortikosteroidler, fototerapi ve topikal JAK inhibitörleri) genellikle sınırlı etki alanına sahiptir ve hastalığın sistemik doğasını hedeflemez. TEV-408 ise potansiyel olarak ilk sistemik ve hastalık-modifiye edici tedavi olma özelliği taşımaktadır.

Çölyak hastalığında ise günümüzde tek kabul edilen tedavi ömür boyu glutensiz diyettir. TEV-408, diyet dışı ilk hedefe yönelik biyolojik tedavi olma potansiyeli ile bu alanda paradigmatik bir değişim yaratabilir.

---

6. Yatırım ve Pazar Potansiyeli

TEV-408’in geliştirilmesi, biyofarmasötik alanda ciddi bir finansal destekle sürdürülmektedir. Royalty Pharma tarafından sağlanan ve 500 milyon ABD dolarına kadar ulaşabilen yatırım, ilacın ticari ve klinik potansiyeline duyulan güveni yansıtmaktadır.

Pazar analizleri, vitiligo ve çölyak endikasyonlarının her biri için yıllık 1 milyar ABD dolarını aşan satış potansiyeline işaret etmektedir. Ayrıca IL-15’in diğer otoimmün hastalıklardaki rolü göz önüne alındığında, TEV-408’in endikasyon genişletme potansiyeli de bulunmaktadır.

---

7. Sonuç

TEV-408, IL-15 hedefli mekanizması sayesinde vitiligo ve çölyak hastalığında mevcut tedavilerin ötesine geçen, hastalık-modifiye edici bir yaklaşım sunmaktadır. Klinik geliştirme sürecinin erken aşamalarında olmasına rağmen, güçlü biyolojik rasyonel, düzenleyici destek ve yüksek yatırım ilgisi, bu ilacı otoimmün hastalıklar alanında dikkatle izlenmesi gereken bir aday haline getirmektedir.

---

Kaynakça (APA 7)

Calcalist. (2025). Royalty Pharma to invest up to $500M in Teva’s TEV-408 program.

Celiac Disease Foundation. (2024). TEV-408 (anti-IL-15 antibody) clinical trial overview.

Fierce Biotech. (2025). Teva advances anti-IL-15 antibody TEV-408 in vitiligo and celiac disease pipelines.

Sherman, S. (2025). Targeting immune memory cells in vitiligo. Ynet News. https://www.ynetnews.com/health_science/article/r1nc2f7bzg

Teva Pharmaceutical Industries Ltd. (2025). TEV-408 investor and pipeline update.

Zhang, Y., & Zhang, S. (2023). Interleukin-15 signaling in autoimmune diseases. Journal of Immunology, 210(4), 455–463. https://doi.org/10.4049/jimmunol.2200456

A NEW VITILIGO TREATMENT?

 

Ritlecitinib (under the commercial name LITFULO by Pfizer) is an anti-inflammatory and immunosuppressive drug that was recently approved for treatment of severe alopecia areata in the USA and Japan. The drug is being tested for treatment of vitiligo, ulcerative colitis, and Crohn’s disease, all of which are considered auto-immune disorders (Blair, 2023).

HOW DOES RITLECITINIB WORK?

Vitiligo is an auto-immune disorder, meaning that the body’s immune system mistakenly attacks and destroys its own cells – melanocytes (pigment cells), which results in formation of white patches. The immune system is incredibly complex and consists of various pathways and signalling molecules. Ritlecitinib is considered a kinase inhibitor, meaning it prevents kinases, which are certain proteins in the immune system, from working properly. This in turn blocks the immune pathways that are thoughts to contribute to development of auto-immune diseases, resulting in symptom improvements, such as repigmentation or stopping of disease progression in vitiligo (Xu et al., 2019; Pfizer Inc., 2023).

RITLECITINIB AND VITILIGO – A RECENT STUDY

A 48-week long phase 2b clinical trial on the effectiveness of ritlecitinib in vitiligo treatment has been published in February 2023 (Ezzedine et al., 2023). The trial compared patient groups taking various doses of ritlecitinib with a placebo group. The study assessed the changes in the proportion of vitiligo lesions on the face (Facial-Vitiligo Area Scoring Index, F- VASI) and found that a 50 mg tablet taken once daily resulted in significant improvements (up to 75% reduction in F-VASI compared to placebo at 24 weeks). Repigmentation began as early as 8 weeks after the start date, accelerated after 28 weeks, and was observed until 48 weeks when the trial ended. There was another important way to measure the effectiveness of ritlecitinib: the Patient Global Impression of Change-Vitiligo (PGIC-V) score, which is a 1-item questionnaire asking patients to report how much they feel their condition has changed. The responses range from ‘very much improved’ to ‘very much worse’. Patients across all treated groups reported meaningful changes, such as ‘much improved’ or ‘very much improved’ with the greatest proportion of patients reporting such changes at week 48 of the trial. The study also measured the safety of ritlecitinib and found it to be a safe drug with mild side effects, such as cough, sore throat, and headache. The side effects are likely because the drug lowers the immune defences of the body and makes it more prone to infections. Overall, the trial deemed ritlecitinib to be an effective and well-tolerated treatment for patients with active non-segmental vitiligo.

WHAT HAPPENS NOW?

The trial by Ezzedine et al. (2023) was a phase 2b trial, meaning that it tested the efficacy and safety of ritlecitinib in vitiligo in a relatively small patient group. Currently, there is a phase 3 trial underway (NCT05583526; Pfizer, 2023) with an estimated completion date in June 2025. Depending on the results of that trial, ritlecitinib may be approved for vitiligo treatment.

Reference: https://vitiligosociety.org/vitlife/ritlecitinib-a-new-vitiligo-treatment/

Reduced Mortality Associated With Vitiligo

The chances of mortality could be low for patients with vitiligo, according to a recent study published in the Journal of Investigative Dermatology.

In the population-based cohort study, researchers explored the mortality of vitiligo as there is limited information about the risks of mortality among these patients. The researchers investigated all-cause and cause-specific mortality of patients with vitiligo compared with controls without vitiligo using a nationwide database.

Exploring vitiligo mortality in a national cohort would allow a greater understanding of the burden of the autoimmune disease and lead to a deeper understanding of its nature, the authors of the study claim.

The study included a total of 107,424 patients in Korea with vitiligo and 537,120 matched controls without vitiligo who were observed between 2002 and 2019. The mean age of included patients was ~48 years, and 39.61% were male.

Patients’ medical records were thoroughly analyzed and revealed that individuals with vitiligo experienced significantly reduced risks of mortality across a spectrum of diseases.

Of these findings, the risks associated with infectious, oncologic, hematologic, endocrine, neurologic, cardiovascular, respiratory, and renal/urogenital diseases were markedly lower in patients with vitiligo, the study revealed.

Previous studies have highlighted the co-occurrence of vitiligo with various autoimmune diseases, pointing to shared genetic alterations involved in immune activation and regulation. Specific immune responses have been identified as contributors to melanocyte destruction, authors shared.

What sets this study apart is that vitiligo seems to present a protective effect against mortality, particularly when it comes to infections, inflammation, and cancers.

Researchers suggest that the role of autophagy in vitiligo, a self-degradation process that regulates cellular homeostasis, could also relate to their findings.

Previous studies suggest that increased expression of autophagy markers in vitiligo skin may play a protective role against metabolic stress and external degenerative processes. In addition, autophagy's regulation of the innate immune system could provide defenses against viral infections.

The study also aligns with prior research indicating a reduced risk of malignancies in patients with vitiligo. In fact, the risk of internal malignancies, including cancers of the colon, rectum, ovary, and lung, was significantly decreased in individuals with vitiligo. The findings suggest that vitiligo may provide a form of immunity against cancer development.

Additionally, the study considers the role of treatments for vitiligo in contributing to reduced mortality. While there is no drug specifically approved for vitiligo, treatments such as phototherapy could have broader health implications.

For example, studies have suggested that ultraviolet B radiation, a component of phototherapy, may influence internal organs beyond the skin, offering benefits such as reducing the risk of atherosclerosis and improving blood pressure, the study mentioned.

However, there are certain limitations to the study which include the absence of information on disease severity and subtypes of vitiligo, potential unmeasured factors, and not having different populations observed.

The authors of the study believe the findings contribute toward the mortality risks associated with vitiligo, challenging previous beliefs about the outcomes of autoimmune conditions.

They added the unexpected protective effects observed in vitiligo patients open avenues for further research to unravel the underlying mechanisms and potential implications for patient management.

Reference

1. Ju HJ, Kang H, Han JH, Lee JH, Lee S, Bae JM. All-cause and cause-specific mortality among patients with vitiligo: a nationwide population-based study in Korea. J Invest Dermatol. 2023;S0022-202X(23)02481-8. doi:10.1016/j.jid.2023.07.007

Vitiligolularda Ölüm Riski Daha Düşük!

Kore'de yayınlanan yakın tarihli bir araştırmaya göre, vitiligolu hastalarda ölüm şansı düşük olabilir.

Nüfusa dayalı kohort çalışmasında, bu hastalar arasındaki ölüm riskleri hakkında sınırlı bilgi olduğundan araştırmacılar vitiligonun ölüm oranını araştırdı. Araştırmacılar, ülke çapında bir veri tabanı kullanarak vitiligolu hastaların tüm nedenlere ve nedene özel ölümlerini, vitiligosuz kontrollerle karşılaştırarak araştırdılar.

Çalışmanın yazarları, ulusal bir kohortta vitiligo mortalitesinin araştırılmasının, otoimmün hastalığın yükünün daha iyi anlaşılmasına olanak sağlayacağını ve doğasının daha iyi anlaşılmasına yol açacağını iddia ediyor.

Çalışmaya Kore'de 2002 ile 2019 yılları arasında gözlemlenen vitiligolu toplam 107.424 hasta ve vitiligosuz 537.120 eşleştirilmiş kontrol dahil edildi. Dahil edilen hastaların ortalama yaşı ~48 idi ve %39,61'i erkekti.

Hastaların tıbbi kayıtları kapsamlı bir şekilde analiz edildi ve vitiligosu olan bireylerin çeşitli hastalıklarda ölüm risklerinin önemli ölçüde azaldığını ortaya çıkardı.

Çalışma, bu bulgulardan enfeksiyöz, onkolojik, hematolojik, endokrin, nörolojik, kardiyovasküler, solunum ve böbrek/ürogenital hastalıklarla ilişkili risklerin vitiligo hastalarında belirgin şekilde daha düşük olduğunu ortaya çıkardı.

Önceki çalışmalar, vitiligonun çeşitli otoimmün hastalıklarla birlikte ortaya çıktığını vurgulamış ve bağışıklık aktivasyonu ve düzenlenmesinde yer alan ortak genetik değişikliklere işaret etmiştir. Yazarlar, melanosit yıkımına katkıda bulunanlar olarak spesifik bağışıklık tepkilerinin tanımlandığını paylaştı.

Bu çalışmayı farklı kılan şey, vitiligo'nun özellikle enfeksiyonlar, iltihaplanma ve kanserler söz konusu olduğunda ölüm oranlarına karşı koruyucu bir etki göstermesidir.

Araştırmacılar, hücresel homeostazı düzenleyen bir kendi kendine bozulma süreci olan vitiligodaki otofajinin rolünün de bulgularıyla ilişkili olabileceğini öne sürüyorlar.

Önceki çalışmalar, vitiligo derisinde artan otofaji belirteçlerinin ekspresyonunun, metabolik strese ve dış dejeneratif süreçlere karşı koruyucu bir rol oynayabileceğini öne sürüyor. Ayrıca otofajinin doğuştan gelen bağışıklık sistemini düzenlemesi viral enfeksiyonlara karşı savunma sağlayabilir.

Çalışma aynı zamanda vitiligosu olan hastalarda malignite riskinin azaldığını gösteren önceki araştırmalarla da uyumludur. Aslında vitiligosu olan kişilerde kolon, rektum, yumurtalık ve akciğer kanserleri de dahil olmak üzere iç malignitelerin riski önemli ölçüde azalmıştır. Bulgular vitiligo'nun kanser gelişimine karşı bir tür bağışıklık sağlayabileceğini düşündürmektedir.

Ek olarak, çalışma vitiligo tedavilerinin mortalitenin azaltılmasına katkı sağlamadaki rolünü de değerlendirmektedir. Vitiligo için özel olarak onaylanmış bir ilaç bulunmamakla birlikte, fototerapi gibi tedavilerin sağlık üzerinde daha geniş etkileri olabilir.

Örneğin çalışmalar, fototerapinin bir bileşeni olan ultraviyole B radyasyonunun derinin ötesindeki iç organları etkileyebileceğini, ateroskleroz riskini azaltmak ve kan basıncını iyileştirmek gibi faydalar sağlayabileceğini ileri sürdü.

Ancak çalışmanın, hastalığın ciddiyeti ve vitiligo alt tipleri hakkında bilgi bulunmaması, potansiyel ölçülemeyen faktörler ve farklı popülasyonların gözlemlenmemesi gibi bazı sınırlamaları vardır.

Araştırmanın yazarları, bulguların vitiligo ile ilişkili ölüm risklerine katkıda bulunduğunu ve otoimmün durumların sonuçları hakkındaki önceki inançları çürüttüğüne inanıyor.

Vitiligo hastalarında gözlemlenen beklenmedik koruyucu etkilerin, altta yatan mekanizmaların ve hasta yönetimine yönelik potansiyel sonuçların ortaya çıkarılması için daha fazla araştırmaya açık yollar olduğunu eklediler.

Referans

1. Ju HJ, Kang H, Han JH, Lee JH, Lee S, Bae JM. All-cause and cause-specific mortality among patients with vitiligo: a nationwide population-based study in Korea. J Invest Dermatol. 2023;S0022-202X(23)02481-8. doi:10.1016/j.jid.2023.07.007

Newly Discovered Genes Could Change Vitiligo Treatment

 

A recent study has revealed 135 previously unknown genes that play important roles in regulating melanin production in humans—and that could lead to melanin-modifying drugs for vitiligo and other pigmentation diseases.

The research team was led by Vivek Bajpai, assistant professor in the School of Sustainable Chemical, Biological and Materials Engineering at the University of Oklahoma, with collaborators from Stanford University, where Bajpai did postdoctoral work.

Melanin synthesis is compartmentalized within the melanosome, in specialized pigment cells (melanocytes). The synthesis of melanin within the melanosomes varies, which is why human skin, hair, and eye color vary. Pigmentation-related diseases are associated with disruptions in melanogenesis.

Melanin’s particular physicochemical properties, such as high refractive index, determine its optical properties, the researchers wrote in their article, published in Science on Aug. 11. “We reasoned that an accumulation of melanin within melanosomes would change melanocytes’ light-scattering properties.”

Bajpai developed a novel method to detect and quantify the melanin-producing activity of melanocytes: Passing light through the melanocytes, he could record whether the light was absorbed or scattered by the melanin. “If there are a lot of melanin-producing melanosomes,” he said in a University of Oklahoma press release, “the light will scatter much more than in cells with little melanin.”

The team measured light scattering through flow cytometry, capturing “dynamic shifts” in melanin levels within melanosomes. They used CRISPR-Cas9 technology to genetically engineer cells, and conducted a genome-wide genetic screen, systematically removing more than 20,000 genes from hundreds of millions of melanocytes.

Their screen identified 169 genes, including some that were previously known and 135 new melanin-promoting genes whose deletion was associated with reduced light scattering—in other words, loss of melanin.

The melanin-promoting genes are involved in diverse biological pathways, such as transcription regulation, RNA processing, and endosomal transport, the researchers say. “Consistent with their melanin-promoting role, the expression of the majority of our screen hits is elevated in darkly pigmented, compared with lightly pigmented, human melanocytes. Our analyses revealed that select melanin-promoting genes are associated with skin color variation and show evidence of local adaptation in human populations.”

By focusing on specific previously unidentified candidates, the researchers say, “we implicated a new cargo recycling pathway in melanosome function and identified a transcription factor involved in melanosome maturation. Our work provides a rich resource for further studies of melanogenesis and its relationship with skin color variation and human diseases.”

Their findings are also meaningful to a broad swath of science beyond dermatology. Bajpai’s method of targeting melanin-producing genes could lead to prevention of fungi- and bacteria-related diseases in humans and crops.

Reference: https://www.managedhealthcareexecutive.com/view/newly-discovered-genes-could-change-vitiligo-treatment

Cilt rengiyle ilişkili 135 yeni gen tespit edildi

 

İnsanlara cilt rengini veren pigmentasyonla ilgili 135 yeni gen tanımlandı. ABD'de yapılan araştırmadaki bulguların cilt kanseri ve vitiligo tedavilerinde yeni ilaç ve yol arayışına yön vermesini bekleniyor.

News Medical Life Sciences; Oklahoma Üniversitesi'nden Vivek Bajpai ve Stanford Üniversitesi'nden araştırmacılar tarafından yapılan çalışmada, insanlara cilt rengini veren pigmentasyonla ilişkili 135 yeni gen tanımlandığını yazdı. Araştırmacılar, cilt pigmenti de olarak da tanımlanan melanin üretimini etkileyen, işlevsel olarak farklı 169 gen bulurken bunlardan 135'inin daha önce pigmentasyon ile ilişkili olmadığı tespit edildi.

Araştırmaya göre, yeni keşfedilen KLF6 ve COMMD3 isimli iki genden KLF6 isimli DNA bağlayıcı protein, insanlarda ve hayvanlarda melanin üretimi kaybına yol açarken diğer türlerde ise melanin üretiminde rol oynuyor. COMMD3 ise, melanozomların asitliğini kontrol ederek melanin sentezini düzenliyor.

Cilt kanseri araştırmalarını etkileyecek

Bajpai, çalışmayla ilgili "Melanini neyin düzenlediğini anlayarak daha açık tenli insanları melanomdan veya cilt kanserinden korumaya yardımcı olabiliriz. Bu yeni melanin genlerini hedefleyerek vitiligo ve diğer pigmentasyon hastalıkları için melanin değiştiren ilaçlar da geliştirebiliriz" açıklamasında bulundu. Araştırmacılar, bu tür melanin üreten genleri keşfederek mikroplara ve hastalıklara karşı etkili müdahaleler geliştirebilir. Araştırma, Journal Science  adlı dergide yayımlandı.

Kaynak: Gazete Oksijen