Endokannabinoid sistem ve cilt koşulları

Endokannabinoid sistemi üzerine yapılan araştırmaların çoğu, CNS ve bağışıklık sistemlerine dahil olmasına odaklansa da, son 20 yılda yapılan önemli miktarda araştırma, bu sistemin cildin önemli fonksiyonlarının korunmasında da rol oynadığını göstermiştir. Bu makale, endokannabinoid sistemin cilt üzerindeki işlevlerini ve bunun birkaç cilt koşulunda rolünü incelemektedir.

Endokannabinoid sistemin işlevleri

Endokannabinoid sistemi, çeşitli endojen ligandlardan, reseptörlerinden ve karmaşık bir enzim ve taşıyıcı aygıttan oluşur. Endokannabinoid sisteminin bileşenlerinin her biri, vücutta çeşitli endokannabinoid moleküllerinin sentezlenmesi, salınması, taşınması ve / veya parçalanması ile ilgilidir. Ayrıca, "kanabinoid benzeri" roller sergilediği bilinen moleküller, endokannabinoid sistem yolunda da yer alabilir.

Vücudumuzda doğal olarak bulunan endojen kannabinoidlere ek olarak, fitokannabinoidler olarak bilinen ikinci bir kannabinoid sınıfıdır. Bugüne kadar Cannabiscinsinden, en önemlisi tetrahidrokannabinol (THC) ve kannabidiol (CBD) ana aktif bileşiklerini içeren 100'den fazla farklı fitokanabinoid tanımlanmıştır .

Hem endokannabinoidlerin hem de fitokannabinoidlerin insan vücudunda çok çeşitli farklı hücresel hedefleri aktif hale getirdiği, antagonize ettiği veya inhibe ettiği gösterilmiştir.

Derideki endokannabinoid sistem

Son yirmi yılda yapılan kapsamlı araştırmalar, hem endokannabinoidlerin hem de fitokannabinoidlerin cilt homeostazında çeşitli biyolojik etkiler gösterdiğini göstermiştir.

Bazılarının epidermal keratinositleri, melanositleri, mast hücrelerini, fibroblastları, sebositleri, ter bezi hücrelerini ve bazı saç folikül popülasyonlarını içerdiği cildin sayısız hücre tipinin farklı endokannabinoid moleküllerini ve reseptörlerini barındırdığı gösterilmiştir.

Bu bilgiyi akılda bulundurarak, araştırmacılar bu endokannabinoid ligandlarının ve reseptörlerinin cilt ile ilgili hastalıklarda nasıl bir rol oynadıklarının anlaşılmasına yönelik çabalarına odaklanmışlardır.

Endokannabinoidler ve cilt hastalıkları

Endokannabinoid sistemin çok çeşitli cilt koşulları üzerindeki etkisi iyi belgelenmiştir. Aşağıda tartışılan cilt koşullarına ek olarak, endokannabinoid sinyalleri ayrıca atopik dermatit, melanom, sistemik skleroz, yara iyileşme süreçleri, melanom dışı cilt kanserleri ve daha fazlası ile de ilişkilendirilmiştir.

Akne

Kannabinoid istismar en köklü yan etkilerinden biri olan sivilce açıkça cilt içinde mevcut insan yağ bezleri üzerinde etkisi için bu maddenin phytocannabinoids yeteneğini gösteriyor.

Araştırmacılar, her iki CB bulduk 1 ve CB 2 iki baskın endocannabinoid duyarlı reseptörleri vardır, insan yağ bezleri cinsinden ifade edilir. CB 2'nin insan yağ bezlerinde keşfi, araştırmacıların bu reseptörün homeostatik sebasöz lipogenezinin (yağ bezleri içinde yağların oluşumu) korunmasındaki rolünü ortaya çıkarmasına yol açmıştır. Bu reseptörlerin aşırı uyarılması gibi endojen sebasöz yoldaki herhangi bir düzensizlik, bu nedenle hem sebore hem de aknenin gelişimini destekleyebilir.

Pigmentasyon bozuklukları

İn vitro olarak , birincil insan melanositler üzerinde çalışmalar bu hücrelerin CB dahil olmak üzere çeşitli endokanabinoid reseptörlerini ifade göstermiştir 1 ve CB 2, endokanabinoid hedef, GPR119 ve kanabinoid duyarlı kalsiyum kanalının TRPV1.

CBD'ye maruz kaldıklarında, insan epidermal melanositlerinin, artan melanogenez ve tirozinaz aktivitesi gösterdiği bulunmuştur. Bu CB etkinleştirmek yeteneği 1 sinyalizasyon yolunun -coupled tedavi bu tip daha iyi vitiligo gibi kronik depigmentasyon koşullarını anlamak için kullanılabileceğini belirtir.

sedef hastalığı

Sedef hastalığı kronik bir enflamatuar cilt hastalığıdır. Psoriasisin patogenezi, tam olarak bilinmemesine rağmen, hem genetik hem de epigenetik anormallikler, aynı zamanda derinin mikrobiyota ve pH'sındaki değişiklikler ile ilişkilendirilmiştir.

Derideki CB 1 ve CB 2 yollarında yer alanlar gibi çeşitli endokannabinoidlerin anti-proliferatif ve antienflamatuar özelliklerini anlamak, bu yolların hedeflenmesinin daha etkili sedef hastalığı tedavisi gelişimine yardımcı olabileceği önerisine yol açmıştır.

Aslında, endokannabinoid yolaklarının düzenlenmesi ile sedef gelişimi arasındaki ilişki birkaç farklı çalışma ile gösterilmiştir. Örneğin, plazmadaki yüksek anandamid seviyeleri, granülositlerdeki yağ asidi amid hidrolaz ve monoasilgliserol lipaz aktivitesinin artmış olması ve GPR55'in yukarı doğru düzenlenmesi, psoriasis hastalarının endokannabinoid disregülasyonunda potansiyel tutulumla ilişkilendirilmiştir.

Kaynak:

Toth, KF, Adam, D., Biro, T. ve Olah, A. (2019). Derideki Kannabinoid Sinyali: “C (ut) annabinoid” Sisteminin Terapötik Potansiyeli. Moleküller. 24 (918). DOI: 10.3390 / moleküller24050918.

Araştırmacılar vitiligo için topikal kalsinörin inhibitörlerinin kullanımını teşvik ediyor

Topikal kalsinörin inhibitörleri vitiligo hastalarında, monoterapinin çocuklarda ve yüz ve boyun lezyonlarında etkili olduğu ortaya çıkarak olumlu bir cevap verebilir.

Ji Hae Lee, MD , “ Bulgularımız, [dar bant UV-B] 'nin eş zamanlı kullanımıyla iyileştirilmiş tedavi yanıtını gösteren Janus kinaz inhibitörleri hakkındaki son raporlarla tutarlıdır ve fototerapi ve [topikal kalsinörin inhibitör] tedavisinin sinerjistik rolünü yeniden doğruladı”, Ji Hae Lee Doktora , dermatoloji bölümünden St. Vincent's Hastanesi, Tıp Fakültesi, Kore Katolik Üniversitesi ve meslektaşları yazdı.

Araştırmacılar Medline, Embase, Web of Science ve Cochrane Library veri tabanlarını araştırmış ve topikal kalsinörin inhibitör (TCI) mekanizması üzerinde 11, TCI monoterapisinde 36, TCI artı fototerapi ve biri TCI bakım terapisinde 11 çalışma tanımlamışlardır.

Etki mekanizması, tedavi cevapları, TCI'lerin bakım tedavisi ve güvenlik için kullanımı sistematik derlemenin odağını oluşturdu. Repigmentasyon dereceleri en az ılımlı (% 25 repigmentasyon), en az ılımlı (% 50 repigmentasyon) ve işaretli (% 75 repigmentasyon) olarak derecelendirilmiştir.

TCI tedavisine tedaviye yanıtı değerlendirmek için kırk altı çalışma seçilmiştir; TCI monoterapi grubunda 941, TCI artı fototerapi grubunda 558 olmak üzere 1.499 hasta çalışmaya dahil edildi.

TCI monoterapisinde, 21 çalışmada 560 hastanın% 55'inde (% 95 CI,% 42.2 -% 67.8) hafif bir yanıt, 23 çalışmada (% 95 CI, 28.2), 619 hastanın% 38.5'inde orta derecede bir cevap elde edildi. % -48.8%) ve 19 çalışmada 520 hastanın% 18.1'inde belirgin bir yanıt elde edildi (% 95 CI,% 13.2 -% 23.1).

Çocuklarda TCI monoterapi tedavisi yanıtı için, araştırmacılar beş çalışmada 162 hastanın% 66.4'ünde (% 95 CI,% 43.2 -% 89.7)% 66.4'ünde hafif bir yanıt ve beş çalışmada (% 95 CI)% 31.7'sinde belirgin bir yanıt bildirdi % 6.7 -% 56.8).

Yüz ve boyundaki lezyonlar, 14 çalışmada 312 hastanın% 73,1'inde hafif yanıt ve 16 çalışmada 353 hastanın% 35,4'ünde belirgin bir yanıt ile en fazla iyileşmeyi göstermiştir . Gövde ve ekstremitelerdeki lezyonlar, yedi çalışmada 153 hastanın% 34.2'sinde hafif bir yanıt ve sekiz çalışmada 185 hastanın% 2.3'ünde belirgin bir yanıt vermiştir. El ve ayaklardaki lezyonlar, üç çalışmada 48 hastanın% 15.1'inde hafif bir yanıt gösterirken, dört çalışmada 52 hastada belirgin bir yanıt görülmedi.

TCI plus fototerapide, sekiz çalışmada 433 hastanın% 89.5'inde (% 95 CI,% 81.1 -% 97.9) hafif bir cevap, 10 çalışmada 486 hastanın% 72.9'unda (% 95 CI) orta derecede bir yanıt elde edildi. Dokuz çalışmada (% 57,6 -% 88,2) ve 490 hastanın% 47,5'inde belirgin bir cevap elde edildi (% 95 CI,% 3,06 -% 64,4).

TCI artı fototerapi ile tedavi edilen yüz ve boyun lezyonlarında, dört çalışmada 103 hastanın% 93.7'sinde hafif bir yanıt ve dört çalışmada 103 hastanın% 55.2'sinde belirgin bir yanıt elde edildi. Gövde ve ekstremitelerdeki lezyonlarda, üç çalışmada 161 hastanın% 85,3'ünde hafif yanıt, üç çalışmada 161 hastanın% 16,1'inde belirgin bir yanıt elde edildi. El ve ayak lezyonları analiz edilmedi çünkü bu grupta iki çalışmada yanıt oranı minimaldi.

En sık bildirilen advers olaylar, yanma hissi, kaşıntı ve eritem idi, ancak ek tedavi gerektirmedi.

Araştırmacılara göre, iki terapinin sinerjik etkileri olduğu için fototerapi uygulanan vitiligo hastalarında TCI tedavisi teşvik edilmelidir. Üstelik, remisyonu sürdürmek için TCI'lerin kullanılması, vitiligoların yüksek tekrarlanma oranı göz önüne alındığında, umut verici olabilir. - Abigail Sutton tarafından

Vitiligo hastalarında Madagaskar'da vitaminoterapi ile birlikte çok güçlü topikal kortikosteroidlere verilen tedavi yanıtları

Vitiligo'nun Madagaskar'daki yönetiminde araştırmacılar, çok güçlü topikal kortikosteroidleri (TCS), vitaminoterapiyi (B12 ve C) ve mikrotravazmın baskılanmasını birleştiren terapötik bir protokolün başlamasından 10 yıl sonra elde edilen sonuçları değerlendirdi. Araştırmaya, çok güçlü TCS (10 gün boyunca iki uygulama / gün ve daha sonra 10 gün boyunca bir uygulama / gün), 20 gün boyunca oral C vitamini 500 mg / gün birleştiren tedavi protokolünü izlemeyi kabul eden hastalar dahil edildi. günler ve oral vitamin B12 20 gün boyunca 100 mg / gün. Detaylar vitiligolu 308 hasta (ort. Yaş 33.3) idi. Bu prospektif ve tanımlayıcı çalışmaya göre, 239 hasta mükemmel terapötik uyum göstermiş ve düzenli takiplere katılmıştır. 14 yaşından küçük 50 hastada mükemmel repigmentasyon gözlendi. 31 hastada, 1 yıldan daha az sürede gelişen lezyonlar mükemmel tedavi yanıtına sahipti. 108 hastada olağanüstü repigmentasyon ile lokalize lezyonlar tedaviye olumlu yanıt verdi. Bu bulgular, terapötik yanıtın gençlik için, 1 yıldan daha az evrim geçirmiş lezyonlar ve vitiligonun yüz ve boyun yerleşimi için daha iyi olduğunu göstermektedir.

Treatment responses in patients with vitiligo to very potent topical corticosteroids combined with vitaminotherapy in Madagascar

In the management of nonsegmental vitiligo in Madagascar, researchers evaluated outcomes obtained 10 years after the initiation of a therapeutic protocol which combines very potent topical corticosteroids (TCS), vitaminotherapy (B12 and C), and suppression of microtraumas. Included in the research were patients who agreed to follow the treatment protocol, which combined very potent TCS (two applications/day for 10 days, and then one application/day for the following 10 days), oral vitamin C 500 mg/day for 20 days, and oral vitamin B12 100 mg/day for 20 days. Details were evaluated for 308 patients (mean age was 33.3 years) with vitiligo. According to this prospective and descriptive study, 239 patients had excellent therapeutic compliance and attended regular follow-up. In 50 patients less than 14 years of age, excellent repigmentation was noted. In 31 patients, lesions that developed in less than 1 year had excellent treatment response. With outstanding repigmentation in 108 patients, localized lesions responded favorably to treatment. These findings indicate that therapeutic response is better for youth, lesions of less than 1 year of evolution, and for facial and neck localization of vitiligo.

The endocannabinoid system and skin conditions

Although most of the research on the endocannabinoid system focuses on its involvement in the CNS and immune systems, a significant amount of research over the past 20 years has demonstrated that this system also plays a role in maintaining several important functions of the skin. This article will examine the functions of the endocannabinoid system on the skin and its involvement in several skin conditions.

Functions of the endocannabinoid system

The endocannabinoid system is comprised of various endogenous ligands, their receptors, and a complex enzyme and transporter apparatus. Each of the components of the endocannabinoid system is involved in either synthesizing, releasing, transporting and/or degrading various endocannabinoid molecules throughout the body. Furthermore, molecules that have been recognized as exhibiting “cannabinoid-like” roles can also be involved in the endocannabinoid system pathway.

In addition to endogenous cannabinoids that naturally exist throughout our body is a second class of cannabinoids known as phytocannabinoids. To date, more than 100 different phytocannabinoids have been identified from the Cannabis genus, most notable of which include the main active compounds of tetrahydrocannabinol (THC) and cannabidiol (CBD).

Both endocannabinoids and phytocannabinoids have been shown to either activate, antagonize or inhibit a wide variety of different cellular targets in the human body.

The endocannabinoid system in the skin

An extensive amount of research over the past two decades has demonstrated that both endocannabinoids and phytocannabinoids exert various biological effects in the skin homeostasis.

Numerous cell types of the skin, some of which include epidermal keratinocytes, melanocytes, mast cells, fibroblasts, sebocytes, sweat gland cells and certain populations of hair follicles have been shown to host different endocannabinoid molecules and receptors.

With this information in mind, researchers have focused their endeavors on understanding how these endocannabinoid ligands and receptors play a role in skin-related disorders.

Endocannabinoids and skin conditions

The influence of the endocannabinoid system on a wide variety of skin conditions is well-documented. In addition to the skin conditions discussed below, endocannabinoid signaling has also been associated with atopic dermatitis, melanoma, systemic sclerosis, wound healing processes, non-melanoma skin cancers and much more.

Numerous cell types of the skin, some of which include epidermal keratinocytes, melanocytes, mast cells, fibroblasts, sebocytes, sweat gland cells and certain populations of hair follicles have been shown to host different endocannabinoid molecules and receptors.

With this information in mind, researchers have focused their endeavors on understanding how these endocannabinoid ligands and receptors play a role in skin-related disorders.

Endocannabinoids and skin conditions

The influence of the endocannabinoid system on a wide variety of skin conditions is well-documented. In addition to the skin conditions discussed below, endocannabinoid signaling has also been associated with atopic dermatitis, melanoma, systemic sclerosis, wound healing processes, non-melanoma skin cancers and much more.

Acne

One of the most established side effects of cannabinoid abuse is acne, which clearly demonstrates the ability of the phytocannabinoids of this substance to have an effect on human sebaceous glands present within the skin.

Researchers have found that both CB1 and CB2, which are two predominant endocannabinoid-responsive receptors, are expressed in human sebaceous glands. The discovery of CB2 in human sebaceous glands led to researchers uncovering a role for this receptor in maintaining homeostatic sebaceous lipogenesis (the formation of fats within sebaceous glands). Any dysregulation to the endogenous sebaceous pathway, such as the overstimulation of these receptors, can therefore promote the development of both seborrhea and acne.

Pigmentation disorders

In vitro studies on primary human melanocytes have shown that these cells express various endocannabinoid receptors including CB1 and CB2, endocannabinoid target, GPR119 and the cannabinoid-responsive calcium channel TRPV1.

When exposed to CBD, human epidermal melanocytes were found to exhibit enhanced melanogenesis and tyrosinase activity. The ability to activate this CB1-coupled signaling pathway indicates that this type of treatment could be used to better understand chronic depigmentation conditions like vitiligo.

Psoriasis

Psoriasis is a chronic inflammatory skin disorder. The pathogenesis of psoriasis, while poorly understood, has been associated with both genetic and epigenetic abnormalities, as well as changes in the microbiota and pH of the skin.

Understanding the anti-proliferative and anti-inflammatory properties of various endocannabinoids, such as those involved in the CB1 and CB2 pathways in the skin, has led to the suggestion that targeting these pathways could assist in the development of more effect psoriasis treatments.

In fact, the relationship between the dysregulation of endocannabinoid pathways and psoriasis development has been demonstrated by several different studies. For example, elevated levels of anandamide in the plasma, increased activity levels of fatty acid amide hydrolase and monoacylglycerol lipase in granulocytes and upregulation of GPR55 has been associated with potential involvement in endocannabinoid dysregulation of psoriasis patients.

Source:

Toth, K. F., Adam, D., Biro, T., & Olah, A. (2019). Cannabinoid Signaling in the Skin: Therapeutic Potential of the “C(ut)annabinoid” System. Molecules. 24(918). DOI: 10.3390/molecules24050918.

Researchers encourage use of topical calcineurin inhibitors for vitiligo

Topical calcineurin inhibitors may produce a favorable response in patients with vitiligo, with monotherapy appearing to be effective in children and in those with lesions on the face and neck.

“Our findings are consistent with recent reports on Janus kinase inhibitors showing the improved treatment response with the concomitant use of [narrowband UV-B], and reaffirm the synergistic role of phototherapy and [topical calcineurin inhibitor] treatment,” Ji Hae Lee, MD, PhD, from the department of dermatology, St. Vincent’s Hospital, College of Medicine, The Catholic University of Korea, and colleagues wrote.

Researchers conducted a search of Medline, Embase, Web of Science and Cochrane Library databases and identified 11 studies on the topical calcineurin inhibitor (TCI) mechanism, 36 on TCI monotherapy, 12 on TCI plus phototherapy and one on TCI maintenance therapy.

Mechanism of action, treatment responses, the use of TCIs for maintenance therapy and safety were the focus of the systematic review. Degrees of repigmentation were rated as at least mild (25% repigmentation), at least moderate (50% repigmentation) and marked (75% repigmentation).

Forty-six studies were chosen to evaluate treatment response to TCI therapy; 1,499 patients were included, 941 in the TCI monotherapy group and 558 in the TCI plus phototherapy group.

In TCI monotherapy, a mild response was achieved in 55% of 560 patients in 21 studies (95% CI, 42.2%-67.8%), a moderate response was achieved in 38.5% of 619 patients in 23 studies (95% CI, 28.2%-48.8%) and a marked response was achieved in 18.1% of 520 patients in 19 studies (95% CI, 13.2%-23.1%).

For TCI monotherapy treatment response in children, the researchers reported a mild response in 66.4% of 162 patients in five studies (95% CI, 43.2%-89.7%) and a marked response in 31.7% of patients in five studies (95% CI, 6.7%-56.8%).

Lesions on the face and neck showed the most improvement, with a mild response in 73.1% of 312 patients in 14 studies and a marked response in 35.4% of 353 patients in 16 studies. Lesions on the trunk and extremities had a mild response in 34.2% of 153 patients in seven studies and a marked response in 2.3% of 185 patients in eight studies. Lesions on the hands and feet showed a mild response in 15.1% of 48 patients in three studies, whereas no marked response was observed in 52 patients in four studies.

In TCI plus phototherapy, a mild response was achieved in 89.5% of 433 patients in eight studies (95% CI, 81.1%-97.9%), a moderate response was achieved in 72.9% of 486 patients in 10 studies (95% CI, 57.6%-88.2%) and a marked response was achieved in 47.5% of 490 patients in nine studies (95% CI, 3.06%-64.4%).

In face and neck lesions treated with TCI plus phototherapy, a mild response was achieved in 93.7% of 103 patients in four studies and a marked response was achieved in 55.2% of 103 patients in four studies. In lesions on the trunk and extremities, 85.3% of 161 patients in three studies achieved a mild response and 16.1% of 161 patients in three studies achieved a marked response. Hand and foot lesions were not analyzed because the response rate was minimal in two studies in this group.

The most common adverse events reported were a burning sensation, pruritus and erythema, but they did not require additional treatment.

TCI treatment should be encouraged in patients with vitiligo who are undergoing phototherapy, as the two therapies have synergistic effects, according to the researchers. Moreover, the use of TCIs to maintain remission may be promising, considering the high recurrence rate of vitiligo, they wrote. – by Abigail Sutton

Top stories in dermatology: TCI for vitiligo, quantifying symptoms after skin cancer surgery

Researchers found favorable results in children with vitiligo and in lesions on the face and neck with topical calcineurin inhibitors in a meta-analysis from 46 studies, in the top Healio Dermatology story from last week.

Other highlights included findings from Sloan Kettering Cancer Center that showed flap or graft repair was associated with the highest incidence of symptoms at least 1 year after skin cancer surgery.

Researchers encourage use of topical calcineurin inhibitors for vitiligo

TCI treatment should be encouraged in patients with vitiligo who are undergoing phototherapy, as the two therapies have synergistic effects, according to the researchers. 

Biological agents may reduce fatigue in adults with psoriasis

Biological drugs have a small to moderate effect in reducing fatigue in patients with psoriasis vulgaris, but research is needed to understand the underlying causes in this relationship.

Graft or flap repair linked to high frequency of symptoms after skin cancer surgery

Patients with skin cancer who undergo graft or flap repair reported the most symptoms and those undergoing surgery on the lip reported more long-term symptoms, which may have a greater effect on quality of life, compared with surgery in other areas, according to a study. 

Twice-Daily 2% Tofacitinib Cream Plus UVB Improves Facial Vitiligo Symptoms

A twice-daily 2% tofacitinib cream in addition to narrow-band ultraviolet B (NBUVB) administration has shown promise for improving the symptoms of facial vitiligo, according to the results of a small pilot study published in the Journal of the American Academy of Dermatology.

Patients with vitiligo of the face were recruited from the Pigmentary Disorders Clinic at The University of Texas Southwestern Medical Center (n=11, mean age, 44 years). Only patients who had not received benefit with topical corticosteroids or calcineurin-inhibitors in addition to thrice weekly NBUVB phototherapy or sunlight exposure were enrolled in the study. Treatment consisted of twice-daily 2% tofacitinib cream in addition to thrice-weekly NBUVB over a period of approximately 3 months. At 3-month follow-up, the researchers measured the amount of depigmentation in each participant with the facial Vitiligo Area Severity Index.

The mean time to follow-up was 112 (range, 84 to 154) days. There was a 70% (range, 50% to 87%) mean improvement in the facial Vitiligo Area Severity Index from baseline to 3-month follow-up (0.8 [range, 0.1 to 2.25] vs 0.23 [range, 0.03 to 0.75], respectively). The 30-g tube of tofacitinib costs $320, but because of its small application area, the medication lasted each patient an average of 90 days. No adverse effects were reported.

Study limitations included its small sample size, its use on only the face, and the lack of control groups.

“Future controlled studies with larger sample sizes and long-term follow up should be performed,” the researchers wrote. “If they are confirmatory, topical tofacitinib may become a useful addition to our therapeutic armamentarium for vitiligo.”

Tofacitinib Krem Plus + UVB ile Yüz Vitiligo Tedavisi

Günde iki kere 2% Tofacitinib Cream Plus UVB Yüzdeki Vitiligoları iyileştirir.

     

  Amerikan Dermatoloji Akademisi Dergisi'nde yayınlanan küçük bir pilot çalışmanın sonuçlarına göre, dar bantlı ultraviyole B (NBUVB) uygulamasına ek olarak günde iki kez % 2 tofacitinib krem, yüz vitiligo semptomlarını iyileştirme umudu verdi.

Yüzü vitiligolu hastalar, Teksas Güneybatı Tıp Merkezi'ndeki Pigmenter Bozukluklar Kliniği'nden (n = 11, ort. Yaş, 44 yıl) alındı. Çalışmaya sadece haftalık üç kez NBUVB fototerapi veya güneş ışığına maruz kalmanın yanı sıra topikal kortikosteroidler veya kalsinörin inhibitörleri ile yarar sağlamayan hastalar dahil edildi. Tedavi, yaklaşık 3 aylık bir süre zarfında üç kez haftalık NBUVB'ye ilaveten günde iki kez% 2 tofacitinib kreminden oluşuyordu. 3 aylık takipte araştırmacılar, her katılımcıda yüz Vitiligo Bölgesi Önem İndeksi ile depigmentasyon miktarını ölçtüler.

Ortalama takip süresi 112 (dağılım, 84-156) gündü. Yüz Vitiligo Alan Şiddet İndeksinde % 70 (% 50 -% 87 aralığında) ortalama iyileşme başlangıçtan 3 aya kadar izlendi (0.8 [dağılım, 0.1 ila 2.25] vs 0.23 [dağılım, 0.03 ila 0.75] , sırasıyla). 30 g'lık tofacitinib tüpü 320 dolara mal oluyor, ancak küçük uygulama alanı nedeniyle ilaçlar her hastaya ortalama 90 gün dayanıyordu. Hiçbir yan etki bildirilmedi.

Çalışma kısıtlamaları, küçük örneklem büyüklüğünü, sadece yüze kullanımını ve kontrol gruplarının bulunmamasını içeriyordu.

Araştırmacılar “Daha büyük örneklem büyüklüğü ve uzun vadeli takip ile gelecekteki kontrollü çalışmalar yapılmalıdır” dedi. “Doğrulayıcılarsa, topikal tofacitinib, vitiligo için tedavi edici ve faydalı bir katkı olabilir.”

HSP70i Heat Protein Vitiligo Treatment

Source: http://tempriantherapeutics.com/

‘Temprian’ is an old English word that means ‘to restrain within due limits, to moderate’. At Temprian Therapeutics, we are passionate about finding an efficient treatment for Vitiligo. The company focuses on getting the mutant HSP70i-based drug subject to clinical trials. We will do this by partnering with patients, clinicians, investors, and the pharmaceutical industry. Here is how we look at the challenge: What is Vitiligo? Vitiligo is typically induced by a variety of stress factors ranging from exposure to harmful chemicals, intense sunlight, scrapes and bruises or emotionally draining conditions. The stress results in an immune response, where the body’s own T cells erroneously attack pigment cells (also called ‘melanocytes’) in the skin. Melanocytes are in charge of producing melanin, the pigment that gives the skin its color. Vitiligo tends to be progressive and evolves in stress induced bursts. The rate of pigment loss varies widely between individuals and may in due time result in complete depigmentation.

Why does vitiligo occur? When subject to stress, cells in the skin start producing the heat shock protein HSP70i. This protein acts as a messenger that is crucial for maintaining the viability of the cell during stressful conditions, by shielding cellular molecules. Some heat shock proteins are transported out of the cell, from where they get taken up by so called dendritic cells and transported to local lymph nodes. Here the dendritic cells signal that something is wrong in the skin. This triggers the activation and recruitment of a variety of T cells, reactive with proteins transported by HSP70i. Such target proteins include melanocyte proteins. That leads to vitiligo in patients with pre-existing T cells that carry receptors aimed at recognizing and killing pigment cells. 

Why do T cells attack the body’s own cells?   Activation of melanocyte reactive T cells is based on the T cells responding to a very specific protein transported to dendritic cells by the heat shock protein. The heat shock protein sounds the alarm, and the protein it carries is digested into peptides to form a “key”, that fits into a “lock” on the T cell. The chaperone function of HSP70 is thought to be very important, as it is very well preserved throughout evolution, and can be found in stressed cells from organisms ranging from bacteria to plants and mammals.  

How would the therapy work? The heat shock protein-based vitiligo treatment is based on introducing a slightly modified version of HSP70i into the skin, where the alarm region has been re-engineered. The resulting heat shock protein scientifically named HSP70iQ435A now has the opposite effect on dendritic cells as compared to its natural counter-part.  The modified heat shock protein actually acts as an immuno-suppressant, stalling the release of T cells. The lack of killer T cells in the skin now allows new pigment cells to occupy the skin, reversing the progression of vitiligo. The non-pigmented lesions start filling in with pigmentation. 

How will the drug be induced? The modified protein will be introduced into the skin by a series of DNA injections. Laboratory research with vitiligo disease models show that mice and swine respond well to four weekly treatments, to initiate the path to recovery.

Heyecanla Beklediğimiz HSP70i Isı Şoku Proteini (Mutant Protein) Klinik Çalışmalara Başlıyor

Caroline Le Poole HSP70i Tedavisi Hakkında

Temprian hakkında

‘Temprian’, ılımlı olmak ’anlamına gelen eski bir İngilizce kelimedir. Temprian Therapeutics'te Vitiligo için etkili bir tedavi bulma konusunda tutkuluyuz. Şirket, mutant HSP70i bazlı ilacı klinik denemelere tabi tutmaya odaklanmaktadır. Bunu hastalar, klinisyenler, yatırımcılar ve ilaç endüstrisi ile ortaklık yaparak gerçekleştireceğiz.

İşte mücadeleye şu şekilde bakıyoruz: Vitiligo nedir? Vitiligo tipik olarak, maruz kalmadan zararlı kimyasallara, yoğun güneş ışığına, sıyrık ve morluklara veya çeşitli stres faktörleri tarafından indüklenir (tetiklenir anlamına geliyor.). Stres, vücudun kendi T hücrelerinin (öldürücü hücre denilen hücreler. Youtube kanalımızda mevcut inceleyebilirsiniz) ciltte pigment hücrelerine ("melanositler" de denir) hatalı şekilde saldırdığı immün yanıtla sonuçlanır. Melanositler, cilde rengini veren pigment olan melanin üretiminden sorumludur. Vitiligo ilerleme eğilimindedir ve stres kaynaklı patlamalarla gelişir. Pigment kaybı oranı bireyler arasında büyük ölçüde değişkenlik gösterir ve zamanla tam depigmentasyonla bile sonuçlanabilir.

Vitiligo depigmentasyona neden olan otoimmün bir hastalıktır.

Vitiligo neden oluşur? Strese maruz kaldığında, ciltteki hücreler ısı şoku proteini HSP70i'yi üretmeye başlar. Bu protein, hücresel molekülleri koruyarak stresli koşullar sırasında hücrenin canlılığını korumak için çok önemli olan bir haberci görevi görür. Bazı ısı şoku proteinleri, dendritik (Dendritik, hücreler memelilerin bağışıklık sistemini oluşturan immün hücrelerden biridir ) hücreler tarafından alındıkları yerden hücre dışına taşınır ve lokal lenf düğümlerine taşınır. Burada dendritik hücreler, ciltte bir şeylerin yanlış olduğunu gösterir. Bu, HSP70i tarafından taşınan proteinlerle reaktif olan çeşitli T hücrelerinin aktivasyonunu ve alımını tetikler. Bu tür hedef proteinler, melanosit proteinlerini içerir. Bu, pigment hücrelerini tanıma ve öldürmeyi amaçlayan reseptörleri taşıyan önceden var olan T hücreli hastalarda vitiligoya yol açar.

Stres, vücudun, cildin pigment hücrelerinde otoimmün bir yanıtı tetikleyebilen bir ısı şoku proteinini eksprese (hızlanarak armasına) etmesine neden olur.

T hücreleri neden vücudun kendi hücrelerine saldırır? Melanosit reaktif T hücrelerinin aktivasyonu, ısı şoku proteini tarafından dendritik hücrelere taşınan çok spesifik bir proteine cevap veren T hücrelerine dayanır. Isı şoku proteini alarmı çalar ve taşıdığı protein, T hücresindeki bir “kilit” e uyan bir “anahtar” oluşturmak üzere peptitlere (amino asitlere bağlanan polimerler) sindirilir. HSP70'in şaperon (Şaperon, proteinlerin katlanarak üç boyutlu hâle gelmesi işleminde yer alan refakatçi proteinlerdir.) fonksiyonunun, evrim boyunca çok iyi korunduğu ve çok önemli olduğu düşünülmektedir ve stresli hücrelerde bakteri bitkilerinden bitkilere ve memelilere kadar değişen organizmalarda bulunabilmektedir.

 Isı şoku proteinleri, pigment hücrelerinin yok edilmesi gerektiğine dair bir mesaj iletebilir.

Terapi nasıl çalışır? Isı şoku protein bazlı vitiligo tedavisi, alarm bölgesinin yeniden düzenlenmiş olduğu deriye HSP70i'nin biraz değiştirilmiş bir versiyonunun dahil edilmesine dayanır. Bilimsel olarak HSP70iQ435A olarak adlandırılan sonuçta ortaya çıkan ısı şoku proteini, dendritik hücreler üzerinde doğal karşı-parçasıyla karşılaştırıldığında tam tersi bir etkiye sahiptir. Modifiye edilmiş ısı şoku proteini, aslında T hücrelerinin salınımını durduran immün baskılayıcı olarak görev yapar. Ciltteki katil T hücrelerinin olmaması, yeni pigment hücrelerinin cildi işgal etmesine izin vererek vitiligonun ilerlemesini tersine çevirir. Pigmente olmayan lezyonlar pigmentlerle dolmaya başlar.

Bir mutasyon, bir ısı şoku proteinini bir immün baskılayıcıya dönüştürür.

İlaç nasıl uygulanır? Modifiye edilmiş protein deriye bir dizi DNA enjeksiyonu ile yapılır. Vitiligo hastalığı modelleriyle yapılan laboratuar araştırması, farelerin ve domuzların, iyileşme yolunu başlatmak için dört haftalık tedaviye tepki verdiğini göstermektedir.

İlaç iğnesiz cilt enjeksiyonları ile uygulanacaktır.

Sorumlular:

Kettil Cedercreutz

PhD, CEO

Kettil Cedercreutz PhD CEO'su, Cincinnati Üniversitesi'nde profesör ve dekan olarak, akademi ve sanayi alanlarında geniş hizmet vermektedir. Cedercreutz, Finlandiya'daki en iyi Mühendislik Fakültesi'nden Endüstriyel Ekonomi ve İmalat Mühendisliği yüksek lisans derecesine sahiptir. Doktora, değerlendirme verilerinin istatistiksel analizine odaklanır. Cedercreutz, pazar odaklı ürün ve hizmetlerin geliştirilmesinde sağlam bir geçmişe sahiptir.

Caroline Le Poole

PHD, CSO

Caroline Le Poole, CSO Kuzeybatı Feinberg Tıp Fakültesi'nde Dermatoloji, Mikrobiyoloji ve İmmünoloji Profesörüdür ve Araştırmacı Dermatoloji ve İmmünoloji araştırmalarında onlarca yıllık deneyime sahiptir. Doktora derecesini Amsterdam Üniversitesi'nden aldı. Profesör Le Poole, immünoterapinin çeşitli yönlerine odaklanan sayısız NIH hibesi aldı. Profesör Le Poole, doktora derecesini Amsterdam Üniversitesi'nden aldı. HSP70i tabanlı tedavinin baş mucididir.

Çevirinin kaynağı: http://tempriantherapeutics.com/

JAK inhibitors offer hope for vitiligo patients

With several Janus kinase (JAK) inhibitors undergoing clinical trials for vitiligo, their potential approvals will deliver new hope and an entirely new treatment strategy, said an expert at the American Academy of Dermatology annual meeting in Washington, D.C.1

"JAK inhibitors are exciting. They're probably going to be the first FDA-approved treatment for vitiligo. We don't have any FDA-approved drugs right now that reverse disease," said John Harris, M.D., Ph.D. He is an associate professor of dermatology at the University of Massachusetts Medical School.

Although JAK inhibitors likely will be the first generation of FDA-approved drugs for vitiligo, he added, researchers are hoping that over time, they will be able to refine this approach to produce even more targeted treatments that are safe and beneficial.

Over the past 10 to 15 years, said Dr. Harris, vitiligo has undergone a surge in research that has outlined the central pathways that drive the disease. "One of those pathways is the interferon gamma (IFN-ƴ) signaling pathway. It seems to be very important for the progression of vitiligo." IFN-ƴ signals through the IFN-ƴ receptor and JAK1 and JAK2, then through STAT1. The discovery that IFN-ƴ drives vitiligo in part came from a mouse model developed by Dr. Harris and colleagues. "We found that the spots appearing in the skin of mice and in people expressed the same IFN-ƴ gene signature."2

More specifically, he said, the researchers used IFN-ƴ knockout mice and IFN-ƴ receptor knockout mice. "And we were able to target IFN-ƴ with an antibody. All these approaches have shown us that the mouse disease is prevented and reversed by blocking the pathway. This finding laid out the rationale for testing drugs that target IFN-ƴ signaling."

Dr. Harris and others hypothesized that blocking JAK1/2 signaling with JAK inhibitors could be an effective treatment for vitiligo. The first case report, published by Brett King, M.D., Ph.D., of Yale University School of Medicine, featured a patient treated with the JAK1/3 inhibitor tofacitinib.3Subsequently, Dr. Harris and colleagues published a case report of a patient treated with the JAK1/2 inhibitor ruxolitinib.4

Additional research with the mouse model showed that when IFN-ƴ is produced in the skin, it activates the chemokines CXCL9 and CXCL10 within the epidermis. These proteins use a positive feedback loop (through the signaling of the CXCL10 receptor, CXCR3) to recruit T cells to the skin. "Essentially, T cells go to the skin, and make IFN-ƴ when they see their target melanocytes. The keratinocytes sense IFN-ƴ and make CXCL9 and CXCL10, and that recruits more T cells. We believe that's what's being inhibited by the JAK inhibitors."

He likens the positive feedback loop to the way ants would find a drop of melted ice cream on a sidewalk. "An ant eventually will stumble across one of those drops and very quickly will lay a trail back to the nest. Soon you'll have 1,000 ants on that spot, devouring it. That's what's happening here — the first T cell is the scout ant, but then it lays a trail for all the other ones to follow. That's where disease occurs." Blocking IFN-ƴ signaling and CXCL10 production inhibits the entire cycle, preventing or possibly even reversing disease, he said.

Because Dr. Harris and colleagues were able to show the key role played by keratinocytes in responding to IFN-ƴ, they hypothesized that topical JAK inhibitors could also be effective because topical agents can target keratinocytes. An 11-patient study showed that topical ruxolitinib was effective for vitiligo.5

Taken together, said Dr. Harris, the above findings all provide rationale for three ongoing clinical trials of JAK inhibitors in vitiligo. Aclaris and Incyte Pharmaceuticals are testing topical ATI-502 and INCB018424, respectively, in phase 2. Pfizer is testing two oral JAK inhibitors, he said. "The Incyte study is the furthest along. It's a two-year study with a six-month primary endpoint. There should be interim data soon." The entire study is scheduled for completion in July 2020.

Other researchers led by Dr. King have also observed that patients whose vitiligo improved with tofacitinib did so on areas of exposed skin.6 "So he hypothesized that this was due to exposure to light. Whether it's sunlight or visible light, it's hard to know. But exposed skin seems to do better with JAK inhibitors, suggesting that light was also beneficial in promoting the reversal of disease."

As part of the same analysis, Drs. Harris and King sampled the skin of a tofacitinib-treated patient. "We found that treatment with a JAK inhibitor actually removed the autoimmune cells from all of her skin, including the (light-exposed) skin that got better and the skin that did not. That suggested to us that the JAK inhibitor is sufficient to remove autoimmunity, the autoimmune cells driving the disease. The possible reason why light is helpful is because it stimulates the melanocytes to regrow."

Resources: https://www.dermatologytimes.com/aad-psoriasis/jak-inhibitors-offer-hope-vitiligo-patients