HDAC3 inhibitörlerinin, cildin daha iyi görünmesine yardımcı olan ve yüksek cirolu cilt hücrelerinin sağlıklı bir şekilde üretimine ve olgunlaşmasına yardımcı olan, doğal bir alkol ve su çekici olan gliserin taşıyan bir kanal olan AQUAPPIN-3 veya AQP3'ün artan sentezinde ustalığı olduğunu göstermişlerdir. .
Augusta'daki Gürcistan Tıp Fakültesi Fizyoloji Bölümü'ndeki moleküler biyolog ve fizyolog Dr. Vivek Choudhary, "HDAC3'ün normal olarak AQP3'ün ekspresyonunu engellediğini bulduk ve bu bilgiyi psoriyazisli hastaları tedavi etmek için kullanabileceğimizi düşündük" Üniversite.
Araştırmacı Dermatoloji Dergisi'nde yer alan araştırmanın yazarlarından Choudhary, MCG bilim insanları AQP3 düzeylerinin sağlıklı bir cilde kıyasla psöriyazda daha düşük olduğunu biliyorlardı . Protein, deri hücrelerinin çoğalmasına, doğru türdeki hücrelere ayrışmasına ve vücudun doğru yerine ulaşmasına yardımcı olur. Aynı zamanda cildin hidratasyonunu, yara iyileşmesini ve elastikiyetini de sağlar. AQP3'ü bastırdıklarında buldukları histamin deasetilaz, gen ekspresyonunu ve protein fonksiyonunu düzenlemeye yardımcı olur.
Bağışıklık sisteminin sedef hastalığında önemli bir rol oynadığına inanılmasından bu yana, günümüzde pek çok tedavi genellikle bağışıklık tepkisini baskılamakta ve bu da enfeksiyonların, hatta kanser riskini arttırmaktadır. MCG bilim insanları, bir gün doğrudan AQP3'ün varlığını veya belki de anahtar kargosunu gliserini artıracaklarını umuyorlar.
MCG Fizyoloji Bölümü'ndeki hücre fizyolojisi uzmanı Dr. Wendy B. Bollag ve çalışmanın kıdemli yazarı, sedef, dirseklerde, dizlerde, kafa derisinde ve sırtında kırmızı lekeli lekelerin en sık görülen deri hastalıklarından biridir.
Kanser gibi, iltihaplanma ve hücrelerin aşırı çoğalması bir sedef hastalığı özelliğidir. Bu ortak alan ve ortaya çıkan diğer ipuçları, bilim insanlarını HDAC inhibitörlerinin tedavi potansiyelini düşünmeye itti. Ama önce bir ilişki kurmak zorunda kaldılar.
Normal cilt hücrelerine ya da keratinositlere (hem fare hem de insan için) geniş etkili bir HDAC inhibitörü sunduklarında, ilişki kaydedildiğinde ilk kez 24 saat içinde AQP3 ekspresyonunun yükseldiğini buldular.
AQP3'ün kritik olduğunu tekrarladılar çünkü eksik olduğunda gliserinde herhangi bir artış gözlenmedi. AQP3 nakavt fareleri ayrıca, AQP3'ün cilt hidrasyonu, elastikiyet ve yara iyileşmesindeki rolünü daha da açıklığa kavuşturdu ve bu sağlıklı işlevlerin en önemlisi, su yerine gliserin olduğunu.
Ayrıca, hücre farklılaşmasını da destekleyen, bilinen, doğal bir tümör süpresör olan p53'ün HDAC inhibitörlerinin daha fazla AQP3 ve nihayetinde daha fazla gliserini etkinleştirmesine yardımcı olduğunu belirtti, Choudhary, dedi. HDAC'lerin ayrıca p53 aktivitesini inhibe ettiği bilinmektedir. Ancak bilim adamları, aşırı duyarlı p53'ün kendiliğinden AQP3 düzeyinin artmasına neden olmadığını belirtti.
MCG bilim insanları ilk önce on yıl önce Gıda ve İlaç İdaresi tarafından onaylanan HDAC inhibitörü suberoylanilide hydroxamic asit veya SAHA'yı, kuru, kaşıntılı ciltleri de içerebilen semptomlara sahip kutanöz T hücre lenfoma tedavisinde kullandılar. Büyümüş lenf düğümleri.
Bollag, SAHA ve yeni bulgularından "Bunun, onun işleyiş yollarından biri olduğunu düşünüyorum" dedi. Ayrıca birkaç başka HDAC inhibitörü kullandılar ve HDAC3'ü bastıranların AQP3'ü arttırmada en etkili olduklarını keşfettiler.
AQP3 birçok lipidlerin omurgasını ve tipik olarak cilt losyonunda önemli bir bileşen olan gliserin çekilmesinde ustadır. Bollag'ın laboratuarı 2003 yılında Journal of Investigative Dermatology'de gliserinin cilt hücrelerinin düzgün olgunlaşmasına yardımcı olduğunu bildirdi . Deri hücrelerinde, fosfolipaz D - harici koruyucu hücre zarındaki yağları veya lipitleri hücre sinyallerine dönüştüren bir enzimdir - ve AQP3 etkileşime girer. AQP3 gliserini eler, ki bu da fosfatidilgliserol üretir ki bu da cilt hücre farklılaşmasına yardımcı olur.
Bollag, olumlu sonuçların "Fosfatidilgliserolün anahtar olduğunu düşünüyoruz" dedi. "Eğer yeterince yoksa, sedef hastalığınız olabilir."
Bollag laboratuarı ve diğerleri, sedef hastalığında bulunan AQP3'ün koruyucu ve dış hücre zarı yerine hücre sitoplazması içinde oldukça olgunlaşmadığını ve yerinde olmadığını görmüşlerdir. İç mekan, gliserin, su ve diğer maddeleri membrandan geçirmenin normal olgunluğuna oldukça büyük bir engel getiriyor.
BQV, "AQP3'ün keratinositlerde nerede olduğunu görselleştirmek için antikorları kullanırsanız, hücreleri özetleyerek göreceksiniz çünkü plazma membranında var" dedi. "Öyle açık bir şekilde normalde keratinositlerde ifade edilir, ancak bir HDAC3 inhibitörü ile daha da yukarı düzenleyebildiğimiz gerçeği, normalde HDAC3'ün kontrol altında tutulduğunu önermektedir."
Cambridge merkezli biyoteknoloji şirketi Shape Pharmaceuticals Inc., şu anda kutanöz T hücre lenfoması için klinik araştırmalarda bir HDAC inhibitörünün topikal bir versiyonuna sahip. Sedef hastaları HDAC inhibitörlerini kullanmaya başlarsa, düşük dozlar veya topikal bir uygulama muhtemelen bulantı da dahil olmak üzere bazı yan etkilerden kaçınmaya yardımcı olur, dedi Bollag.
HDAC inhibitörlerinin kansere karşı mücadele etmesinin bir yolu, geçici olarak DNA'yı gevşeterek tümör baskılayıcı genlerin ekspresyonunu arttırarak ve tümörü daha savunmasız hale getirmektir. HDAC inhibitörleri de Huntington's gibi nörolojik hastalıkların tedavisinde potansiyelleri için araştırılıyor.
Diğerleri, AQP3'ün düzensizliğinin sedef hastalığına katkıda bulunduğu ve AQP3'ün diğer cilt hastalıklarıyla bağlantılı olduğunun ve ayrıca deride beyaz lekeler oluşturan egzama ve vitiligo'nun en yaygın türü olan atopik dermatite bağlı olduğunu gösteren kanıtlar sağladı.
İlginçtir ki, psöriatik hücreler çoğaltma eğilimleri ile biliniyor olsa da, bilimsel çalışma için yeterli sayıda hücre yetiştirmek zor: belirli bir miktarı artırdıktan sonra sessiz olunuz. Sedef hastalığının gerçek bir hayvan modeli de yoktur. MCG bilim insanları, bazı hastalarda psoriyaz geliştiğinden, genital siğiller için topikal bir ilaç kullanarak bir model geliştirmeyi deneyebilirler.
Kaynak:
https://www.sciencedaily.com/releases/2017/05/170531110758.htm
